Proposition de Master

UMR 8199

Rôle des régulateurs du cycle cellulaire et de l’inflammation dans la dédifférenciation des cellules ß pancréatiques dans le diabète et le vieillissement.

Tuteur : Jean-Sébastien AnnicotteCNRS UMR8199 EGID – Faculté de Médecine - Pôle Recherche, 2eme étage Ouest - 1 place de Verdun- 59045 Lille Cedex – téléphone +33 (0)3 20 97 42 54 1 – http://www.good.cnrs.fr/ - E-mail : jean-sebastien.annicotte@inserm.fr

Le diabète de type 2 se caractérise par une glycémie élevée et se développe en raison d’une insuffisance de la capacité des cellules bêta pancréatiques à produire de l'insuline. L'incidence et la sensibilité au diabète de type 2 augmentent avec l'âge, mais le (s) mécanisme (s) sous-jacent (s) dans les cellules bêta qui contribuent à cette susceptibilité accrue n'ont pas été entièrement élucidés. Nous proposons dans ce projet d’étudier le rôle de l’inflammation dans la perte de fonction des cellules béta pancréatiques au cours du vieillissement et/ou du diabète. Le but de ce projet de recherche sera d'évaluer la relation entre inflammation, différenciation et plasticité des cellules ß pancréatiques en utilisant des stratégies in vitro, mais également des modèles de souris génétiquement modifiées spécifiquement dans certains tissus et permettant le lignage cellulaire. Nous espérons ainsi, au travers de ce projet, identifier de nouvelles cibles responsable du vieillissement prématuré des cellules productrices d’insuline afin de développer des stratégies thérapeutiques originales qui constitueront les traitements de demain.

Rôle du régulateur du cycle cellulaire Cdkn2a dans la fibrose et l’insulino-résistance du tissu adipeux.

Tuteur : Jean-Sébastien AnnicotteCNRS UMR8199 EGID – Faculté de Médecine - Pôle Recherche, 2eme étage Ouest - 1 place de Verdun - 59045 Lille Cedex – téléphone +33 (0)3 20 97 42 54 1 - http://www.good.cnrs.fr/ - E-mail : jean-sebastien.annicotte@inserm.fr

L’obésité représente un facteur de risque pour le développement de maladies métaboliques et cardio-vasculaires. Le tissu adipeux brun (BAT) représente un tissu central contrôlant la production de chaleur chez les mammifères. Des stratégies alternatives pour l'activer dans un contexte d'obésité afin de favoriser la perte de poids sont à l’étude. La découverte de la présence de BAT dans le tissu adipeux blanc (WAT), appelé beige, a confirmé ce tissu comme cible prometteuse pour augmenter la dépense énergétique chez l'homme et a stimulé des recherches sur les facteurs impliqués dans le brunissement du tissu adipeux. Nous venons de montrer que la déficience du gène Cdkn2a protège les souris contre l'obésité induite par un régime riche en graisses en induisant un brunissement du WAT. Nous avons observé que la déficience des cellules progénitrices ou adipocytaires en Cdkn2a entrainait une reprogrammation de gènes de la fibrose. Le but de ce projet sera de déchiffrer les mécanismes moléculaires en combinant des technologies de séquençage nouvelle génération (RNA-seq/ChIP-seq), d’analyse du kinome (Pamgene) dans des modèles de souris relevants pour disséquer les processus impliqués dans la fibrose de l’adipocyte au cours de l’obésité. Nos résultats devraient offrir un nouvel aperçu des fonctions de Cdkn2a dans la fonction de l’adipocyte au cours de l'obésité et le DT2.

 

Reprogrammation épigénomique des cellules ß pancréatiques dans le diabète.

Tuteur : Jean-Sébastien AnnicotteCNRS UMR8199 EGID – Faculté de Médecine - Pôle Recherche, 2eme étage Ouest - 1 place de Verdun - 59045 Lille Cedex – téléphone +33 (0)3 20 97 42 54 1 – http://www.good.cnrs.fr/ - E-mail : jean-sebastien.annicotte@inserm.fr

Les cellules ß pancréatiques, considérées comme le capteur des niveaux de glucose circulants, contrôlent la sécrétion d’insuline par un processus finement régulé. Des dysfonctionnements de ce type cellulaire, associés à une diminution du nombre de cellules ß sont à l’origine de pathologies métaboliques comme le diabète de type 2. Des études récentes ont montré une plasticité de ces cellules entrainant une perte de leur fonction associée au développement du diabète de type 2. Nos résultats préliminaires semblent démontrer que l’épigénome joue un rôle clé dans cette reprogrammation cellulaire. Le but de ce projet recherche de master 2 sera d’étudier les mécanismes épigénomique impliqués dans la plasticité des cellules ß pancréatiques en utilisant des stratégies in vitro. Ces données permettront de mieux comprendre les mécanismes de dysfonctionnement des cellules ß au cours du développement du diabète.

Proposition de master

UMR 1190

La régulation transcriptionnelle de la fonction des ilots humains par HNF4A. 
Supervisé par le  Dr Caroline Bonner: Inserm UMR 1190 : Recherche transitionnelle sur le diabète

Le changement de paradigme dans le traitement du diabète de type2 (TD2) est vital si de façon efficacement inverse la progression de la maladie est associée à des complications.Le dysfonctionnement des transporteurs de glucose  entrainent une élévation  de la sécrétion du glucagon, et de la somatostatine ce qui influence l’hyperglycémie, une caractéristique clé du diabète de type 2. 
Puisque le glucose est à la fois le produit final ainsi que le substrat qui déclenche la régulation des hormones et de la voie de signalisation au niveau transcriptionnel, il est nécessaire d’avoir une compréhension plus globale de la régulation/ physiologie des cellules no-béta. 
Récemment notre groupe  découvert que les cellules alpha sont pourvues de système de transport de glucose autonome, le glucose sodium co-transporteur-2. Ce dernier est régulé par le récepteur nucléaire "facteur nucléaire hépatocytaire 4A" - HNF4A et est nécessaire pour la régulation du glucagon.

De plus, l’expression du gène HNF4A est induit dans les ilots d’individus obese et intolérant au glucose, mais en diminution dans le DT2 et parallèlement causé par par l’expression du GCG mRNA.In silico les bases de données analysées révèlent différents HNF4A supposés reliés situés dans l’individu au promoteur GCG. Ces données préliminaires décrivent un nouveau et spécifique rôle pour le HNF4A dans la régulation du gène GCG dans les cellules humaines alpha nécessitant des recherches plus importantes.
Afin d’étudier le rôle d’HNF4A, nous avons opté pour  une diminution de l’expression génique de l’HNF4A par une approche  siRNA dans les ilots humains isolés. 
Par la suite, les ARN vont être analysée par RNA-Seq permettront d’identifier de nouvelles cibles, un épissage alternatif des gènes, modification post transcriptionnel induisant un changement dans l’expression du gène des cellules alpha. L’analyse des PCR digital et l’immunofluorescence sera utilisé pour la confirmation des gènes/ protéines et la sécrétion d’hormone  sera mesuré par ELISA. Nous visons à établir HNF4A comme voie de régulation dans les cellules alpha. Et élucider le problème de secrétions d’hormone pancréatique dans le DT2.

1. Bonner, C., et al. Inhibition of the glucose transporter SGLT2 with dapagliflozin inpancreatic alpha cells triggers glucagon secretion. Nature medicine (2015).

Proposition de masters

UMR 1011

Tuteur : Jérôme Eeckhoute – INSERM U1011 Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète –Faculté de Médecine de Lille – Pôle Recherche Boulevard du Professeur Leclerc, Bâtiment J&K 59 045 Lille Cedex – Tel : 03.20.97.42.19  - E-mail :jerome.eeckhoute@inserm.frhttp//www.u1011.lille.inserm.fr

Le foie est un organe métabolique majeur dont les fonctions sont sans cesse ajustées en réponse à l’état nutritionnel et énergétique de l’organisme. Nous avons récemment identifié que le transcriptome hépatique est contrôlé par une interrelation fonctionnelle entre la structure chromatinienne, l’épigénome et différents complexes de régulateurs transcriptionnels.

Dans ce cadre, nous cherchons à identifier comment les régulateurs transcriptionnels interagissent avec la chromatine pour assurer la spécificité et des niveaux appropriés d’expression des gènes hépatiques. Nous sommes également intéressés par la perturbation de ces mécanismes dans le cadre de dysfonctions hépatiques. Nous proposons un stage de Master 2 sur cette thématique à destination d’un étudiant intéressé par l’élucidation des mécanismes moléculaires de régulation transcriptionnelle.

 

Tutrice : Hélène Duez –  INSERM U1011 – Adresse: Institut Pasteur de Lille, 1 rue Calmette, 59019 Lille cedex – tél: 03.20.87.77.93/0648463767 – E-mail: helene.duez@pasteur-lille.fr -
http//www.u1011.lille.inserm.fr

Le diabète et l’obésité touchent plusieurs centaines de millions de personnes dans le monde et le phénomène ne fait qu’augmenter. Parallèlement, on observe de plus en plus de sujets souffrant de la maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) pouvant s’accompagner d’une inflammation et d’une fibrose hépatique et évoluer vers un stade plus avancé (NASH). Les mécanismes moléculaires à l’origine de cette pathologie restent mal connus.

La régulation des voies de synthèse des lipides fait intervenir Rev-erbα. Celui-ci joue aussi un rôle dans l’inflammation, en particulier au sein des macrophages. Rev-erbα pourrait donc jouer un rôle important dans l’apparition de la NAFLD et de l’inflammation/fibrose hépatique. Nous chercherons donc à mettre en évidence si Rev-erba joue un rôle dans le développement de la NAFLD et ses complications grâce à l’utilisation de souris déficientes pour Rev-erba ou contrôles qui seront nourries avec une alimentation riche en sucre et lipides. Le poids et la glycémie des souris seront suivis dans le temps. En fin d’expérience, les tissus seront collectés pour une analyse histologique (coupes histologiques, colorations, immunohistochimie). De plus, des études moléculaires seront réalisées sur les tissus prélevés (expression de gènes par qPCR, transcriptomique) et sur des cellules primaires mises en culture afin de révéler les mécanismes mis en jeu. Nous pourrons aussi déterminer le rôle joué par Rev-erb au sein des cellules immunitaires (en particulier myéloides)(souris déficientes spécifiquement au sein de ces cellules ; tri cellulaire à partir de foie) et la contribution au développement de la pathologie. Enfin, nous disposons de biopsies humaines qui nous permettront, à plus long terme, d’étendre nos découvertes à l’Homme.

Tutrice: Hélène Duez –  INSERM U1011 – Adresse: Institut Pasteur de Lille, 1 rue Calmette, 59019 Lille cedex – tél: 03.20.87.77.93/0648463767– helene.duez@pasteur-lille.fr -
http//www.u1011.lille.inserm.fr

Chez l’Homme, les grandes fonctions physiologiques évoluent sur une période d’environ 24 heures. Plusieurs études et nos travaux mettent en évidence une rythmicité circadienne dans plusieurs fonctions immunitaires dont l’abondance des leucocytes circulants et leur recrutement dans les tissus, la transcription de gènes impliqués par exemple dans l’adhésion des leucocytes, la sécrétion de chimiokines et de cytokines pro-inflammatoires etc.., conduisant à des variations circadiennes importantes dans l’infiltration tissulaire des leucocytes et la réponse à des stimuli inflammatoires.

Ce projet vise à mieux comprendre ces phénomènes en étudiant un modèle de souris déficient pour l’horloge. Nous évaluerons l’impact de ce défaut sur les défenses immunitaires (réponse à une infection ou une blessure) et sur l’apparition de pathologies inflammatoires chroniques.

Pour cela, les souris, ou les leucocytes isolés de ces souris et cultivés ex vivo, seront soumis à différents stimuli pro-inflammatoires et nous étudierons la réponse (tests fonctionnels : sévérité de l’inflammation, infiltration et caractérisation des sous-populations infiltrées par tri et FACS par exemple ; analyse transcriptomique). Nous testerons aussi l’activation pharmacologique de Rev-erb-α, un composant de l’horloge, pour savoir si rétablir une horloge biologique fonctionnelle permet de diminuer la sévérité ou la progression de l’inflammation.

Tuteur: Olivier BRIAND INSERM U1011 – EGID - Laboratoire JK, Pôle recherche Faculté de médecine, boulevard du Pr Jules Leclercq 59 Lille - Tel : 03 20 97 42 11 – fax : 03 20 97 42 01 – E-mail: olivier.briand@univ-lille.fr - http//www.u1011.lille.inserm.fr

L'obésité et le diabète sont des maladies chroniques multifactorielles dont l'étiologie est un déséquilibre entre les apports et les dépenses énergétiques. L'intestin joue un rôle unique contre les excès alimentaires, une des principales causes des maladies modernes chez l'homme. Des anomalies importantes des fonctions intestinales, parmi lesquelles une surproduction de lipoprotéines riches en triglycérides, conduisent à l’athérosclérose et aux maladies du foie gras (NASH). Le récepteur nucléaire Rev-Erbα intègre l'horloge biologique au métabolisme dans les principaux organes métaboliques. Sur la base de la littérature et de nos travaux en cours, nous émettons l'hypothèse que RevErbα dans l'intestin est un acteur moléculaire clé dans l'orchestration de fonctions spécifiques de l'intestin avec les signaux métaboliques.

Le projet que nous proposons pour un M2 s’attache à étudier, dans des modèles ex vivo d’entéroïdes (ou mini-intestin), d’origine humaine et murine, les mécanismes en jeu dans l’intestin pour le contrôle dans la réponse lipémique post-prandiale par Rev-Erbα. L’inhibition dans les entéroïdes de l’expression de Rev-Erbα et/ou des gènes-cibles candidats, couplée à l’utilisation d’inhibiteurs de processus biologiques (lipophagie, trafic vésiculaire…) permettra d’élucider les mécanismes moléculaires. Le lien avec la clinique sera réalisé par l’utilisation de modulateurs pharmacologiques de Rev-Erbα

Les approches employées relèvent de techniques de biologie cellulaire et moléculaire (analyse d’expression génique et protéique, immunofluorescence indirecte, invalidation et surexpression de gènes…). Ce projet s’appuie sur un travail important de culture cellulaire.

 

Tutrice : Fanny Lalloyer - INSERM U1011 « Récepteurs nucléaires, maladies cardiovasculaires et diabète », EGID, Université de Lille, Institut Pasteur de Lille - 1, rue Pr Calmette 59019 Lille Cedex  - Tel : 03-20-87-79-96        - E-mail : fanny.lalloyer[chez]pasteur-lille[point]fr - http//www.u1011.lille.inserm.fr

La maladie du foie gras non alcoolique (NAFLD) est la pathologie chronique du foie la plus fréquente dans le monde. Des données récentes ont suggéré une association entre la stéatohépatite non alcoolique (NASH), le stade le plus sévère de cette maladie, et un risque augmenté de maladies cardiovasculaires (MCV), qui serait indépendante des facteurs de risque liés au syndrome métabolique. Cependant, le lien de causalité entre NASH et MCV n’a jamais été démontré.

   Notre projet visera à déterminer si la modulation de la NASH peut avoir une incidence directe sur la progression de l'athérosclérose. Pour cela, nous utiliserons des souris déficientes pour le récepteur aux lipoprotéines de type LDL et pour le récepteur nucléaire PPARa (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor a), présentant la particularité d’être très sensibles au développement des plaques d’athérome lorsque soumises à un régime riche en graisse. En restaurant uniquement dans les hépatocytes de ces souris par transduction virale (AAV) l’expression de PPARa et en l’activant par un agoniste de PPARa utilisé en clinique humaine, nous évaluerons les conséquences de cette activation hépato-spécifique de PPARa sur la progression de la NASH et sur le développement de l’athérosclérose.

  Ainsi, notre étude permettra de déterminer si le statut du foie peut influencer la progression de la plaque d'athérome.

Tutrice : Sandrine CARON-HOUDE - Laboratoire : Unité INSERM U1011 - Laboratoire de Recherche J & K - Faculté de Médecine - Pôle recherche - Boulevard du Professeur J. Leclercq - 59045 Lille Cedex – France - Téléphone : 03 20 97 42 11/12 - E-mail : sandrine.caron-houde[chez]univ-lille[point]fr - http//www.u1011.lille.inserm.fr

L’incidence des maladies métaboliques, dont le diabète de type 2 et l’obésité, ne cesse d’augmenter dans le monde. Mieux comprendre leur développement est un enjeu de santé mondial. De nombreuses voies métaboliques sont régulées dans différents organes par les membres de la superfamille des récepteurs nucléaires. Le récepteur Farnesoid X Receptor (FXR), un récepteur aux acides biliaires, régule le métabolisme des acides biliaires, des lipides et du glucose dans le foie. Ainsi, FXR régule négativement la voie d’utilisation du glucose qu’est la glycolyse, en interférant avec l’activité du facteur de transcription ChREBP (Caron S 2013). La synthèse de novo du glucose par la voie de la néoglucogenèse est régulée de façon positive par les facteurs FXR et ChREBP, mais l’interférence éventuelle entre ces deux protéines dans cette régulation n’a pas été étudiée. L’objectif sera d’étudier l’interférence du récepteur nucléaire FXR avec l’activité du facteur de transcription ChREBP dans la régulation de la néoglucogénèse hépatique. L’étude sera réalisée à l’aide de modèles ex vivo d’hépatocytes primaires de souris et in vitro d’hépatocytes immortalisés humains (Caron S 2012) et fera appel à des techniques de biologie cellulaire et moléculaire.

 

Tutrice : Sandrine CARON-HOUDE -  Unité INSERM U1011 - Laboratoire de Recherche J & K - Faculté de Médecine - Pôle recherche - Boulevard du Professeur J. Leclercq - 59045 Lille Cedex – France - Téléphone : 03 20 97 42 11/12 - E-mail : sandrine.caron-houde@univ-lille.fr

L’incidence des maladies métaboliques, dont le diabète de type 2 et l’obésité, ne cesse d’augmenter dans le monde. Mieux comprendre leur développement est un enjeu de santé mondial. De nombreuses voies métaboliques sont régulées dans différents organes par les membres de la superfamille des récepteurs nucléaires. Le récepteur Farnesoid X Receptor (FXR), un récepteur aux acides biliaires, régule le métabolisme des acides biliaires, des lipides et du glucose dans le foie. Ainsi, FXR régule négativement la voie d’utilisation du glucose qu’est la glycolyse, en interférant avec l’activité du facteur de transcription ChREBP (Caron S 2013). La synthèse de novo du glucose par la voie de la néoglucogenèse est régulée de façon positive par les facteurs FXR et ChREBP, mais l’interférence éventuelle entre ces deux protéines dans cette régulation n’a pas été étudiée. L’objectif sera d’étudier l’interférence du récepteur nucléaire FXR avec l’activité du facteur de transcription ChREBP dans la régulation de la néoglucogénèse hépatique. L’étude sera réalisée à l’aide de modèles ex vivo d’hépatocytes primaires de souris et in vitro d’hépatocytes immortalisés humains (Caron S 2012) et fera appel à des techniques de biologie cellulaire et moléculaire.

Dr Nathalie Hennuyer 03-20-87-71-70, nathalie.hennuyer@pasteur-lille.fr  - Dr Barbara Gross  03-20-87-77-75, barbara.gross@pasteur-lille.fr - INSERM U1011 (Equipe 1), Institut Pasteur de Lille - Université de Lille-Droit et santé -1, rue du Prof Calmette-Lille

La "NASH", ou stéatose hépatique non alcoolique (en anglais Non Alcoholic Steatotic Hepatitis) est une maladie du foie qui associe une accumulation de graisse dans le foie (stéatose), une inflammation pouvant induire une dégénérescence des cellules hépatiques. La maladie s’accompagne d’un risque de cirrhose élevé qui peut évoluer vers un cancer du foie (carcinome hépatocellulaire, noté HCC), même sans boire de l’alcool ni avoir été infecté par une hépatite. 

L’incidence de la NASH est en constante augmentation car corrélée à la pandémie de diabète et d’obésité. Ainsi, aux Etats-Unis, la prévalence de la NASH est estimée supérieure à 12% de la population adulte. Chez les diabétiques, ce chiffre monte à 22%. Et parmi les patients atteints de NASH, entre 15 et 25% vont développer une cirrhose. Actuellement, le seul moyen pour traiter la NASH est de réduire ses facteurs de risques tels que l’obésité, le diabète de type2. Au stade de la cirrhose, il n’y a pas de traitement thérapeutique. Seule la transplantation d’un autre foie permet d’échapper à la mort. Or, la maladie est difficile à diagnostiquer avant sa phase terminale car asymptomatique.

Au sein du laboratoire, nous avons développé des souris génétiquement modifiées qui exprime la forme humaine du récepteur nucléaire PPARα (Peroxisome Proliferator-Activated Receptor α). Ces souris développent, spontanément une pathologie hépatique similaire à la NASH avec une progression rapide en HCC.

L’objectif de ce projet consiste à déterminer les mécanismes moléculaires impliqués dans l’initiation de la NASH et dans sa progression en HCC, en se basant sur de récents résultats d’analyses transcriptomiques (RNA-sequencing) effectuées sur le foie de ces souris.     

Ce projet va faire appel à des techniques de biologie moléculaire (RT-PCR quantitative), de biologie cellulaire (culture cellulaire, western blot), histologiques et immunologiques (cytométrie en flux, dosages par ELISA).

Dr Yasmine Sebti- MCU - yasmine.sebti@pasteur-lille.fr - UMR 1011- Institut Pasteur de Lille-1 rue du Pr Calmette-59019 Lille Cedex- 03-20-87-71-25

La régénération du muscle squelettique est un processus physiologique indispensable au maintien de la fonction musculaire en réponse à des dommages causés lors de blessures, ou au cours du vieillissement. Il nécessite une action coordonnée entre les cellules satellites, cellules souches du muscle squelettique, et les cellules immunitaires impliquées dans la phagocytose des débris cellulaires et la réparation tissulaire. Les macrophages sont les principales cellules immunitaires présentent dans le muscle au cours de la régénération. Les macrophages M1 proinflammatoires présents au début du processus vont ensuite se polariser en macrophages M2 anti-inflammatoires. Cette polarisation M1/M2 s’accompagne également d’une transition métabolique AMPK-dépendante indispensable à la régénération du muscle.  Le récepteur nucléaire Rev-erbα est un facteur de transcription qui agit comme un modulateur métabolique. Nos données indiquent que chez les souris déficientes pour Rev-erbα, la régénération musculaire est affectée, avec une réduction de la taille des fibres régénérées mais également une persistance des cellules inflammatoires et notamment des macrophages. Le projet que nous proposons consiste à étudier l’effet d’une délétion et/ou surexpression de Rev-erbα spécifiquement dans les cellules myéloïdes (monocytes/macrophages) sur le processus de régénération musculaire. Nous étudierons tout d’abord la régénération du muscle squelettique par le biais d’analyse histologique de coupe de muscle. En parallèle, nous évaluerons l’impact d’une délétion ou surexpression de Rev-erbα dans les cellules myéloïdes sur le recrutement et la fonction des différents types de cellules immunitaires infiltrant le muscle par des analyses de cytométrie en flux. Enfin, nous réaliserons une caractérisation métabolique des macrophages délétés ou surexprimants Rev-erbα isolés à partir de muscle blessés.

Anne Tailleux, PU - anne.tailleux@univ-lille.fr - UMR 1011- Institut Pasteur de Lille-1 rue du Pr Calmette-59019 Lille Cedex - 03 20 97 42 13 -

TGR5 est un récepteur membranaire couplé aux protéines G exprimé par différents types cellulaires impliqués dans la régulation de l’homéostasie métabolique, en particulier l’adipocyte brun, les cellules entéro-endocrines (produisant les incrétines, dont le glucagon-like-peptide-1 (GLP-1), et les cellules immuno-inflammatoires. Dans le cadre d’une collaboration entre notre laboratoire U1011 et le laboratoire U1177 Drug discovery, des agonistes synthétiques de TGR5 ont été développés pour cibler spécifiquement l’intestin sans présenter d’action systémique. Des travaux du laboratoire ont montré que l’activation spécifique de TGR5 dans l’intestin par l’un de ces composés, in vivo dans un modèle murin d’obésité et d’insulino-résistance, induit une sécrétion de GLP-1 et une amélioration de la tolérance au glucose dans un traitement aigu (Lassalle, JMedChem, 2017). L’objectif de ce projet est de tester l’effet de l’activation spécifique de TGR5 dans l’intestin sur le développement de la NAFLD (Non Alcoholic Fatty Liver Disease) en utilisant une approche pharmacologique dans un modèle murin approprié soumis à un traitement chronique. Les effets du traitement seront évalués par analyse histologique du foie et de paramètres biochimiques circulants, et les mécanismes moléculaires seront déterminés par analyses de d’expression génique dans le foie et l’intestin. L’ensemble des résultats sera analysé dans une approche intégrée de communication entéro-hépatique.